지놈앤컴퍼니 ADC 파이프라인.(자료=지놈앤컴퍼니)
◇2024년 스위스기업에 기술이전하며 ADC시장에 첫발
전환의 시작은 2024년으로 거슬러올라간다. 지놈앤컴퍼니는 스위스 디바이오팜에 신규타깃 ADC용 항체 GENA-111을 5860억원 규모로 기술수출하며 ADC 시장에 첫발을 내딛었다. GENA-111은 난소암에서 주로 과발현되는 CD239를 표적하는 항체로 디바이오팜의 독자 링커·페이로드 플랫폼 멀티링크(Multilink™)와 결합해 Debio 0633이라는 코드명으로 현재 본임상을 준비하고 있다. 이 기술수출을 발판 삼아 지놈앤컴퍼니는 이제 직접 ADC를 개발하는 단계로 도약하고 있다.
지놈앤컴퍼니가 미래 성장동력으로 내세우는 ADC 파이프라인으로 3종이 꼽힌다. △CNTN4 표적 GENA-104 ADC △ITGB4 표적 GENA-120 △ITGB4·TROP2 동시 표적 이중항체 ADC GENB-120으로 구성됐다. 세 후보물질 모두 독자 유전체 분석 플랫폼 지노클(GNOCLE)을 통해 발굴한 신규타깃을 기반으로 하고 있다. 면역조절형 ADC, 전통적 고형암 ADC, 차세대 이중항체 ADC로 각각 차별화되는 포트폴리오 구조로 짜여 있다.GENA-104 ADC는 신규 면역관문 분자 CNTN4를 표적으로 한다. CNTN4는 티(T)세포 표면의 아밀로이드 전구단백질(APP)과 결합해 T세포 활성을 억제하는 분자로 흑색종·간암·자궁내막암 등 여러 고형암에서 높은 발현이 확인됐다. 하지만 정상 조직에서는 발현이 낮아 ADC 표적으로 유리한 조건을 갖춘다.
특히 치료 옵션이 제한적인 육종에서의 발현이 두드러지는데 환자 유래 이종이식(PDX) 모델 분석 결과 육종 5개 모델 중 4개에서 높은 CNTN4 발현이 확인됐다. 핵심 차별점으로 이중 작용 기전이 꼽힌다. 일반적인 ADC는 항체 내재화 후 약물을 방출해 암세포를 직접 사멸하는 방식에 집중한다.
하지만 GENA-104 ADC는 CNTN4 면역관문 차단을 통해 T세포 매개 항종양 면역반응을 동시에 활성화한다. 엑사테칸 페이로드와 자체 개발 링커(Linker E)를 적용했으며 섬유육종·간세포암 동물 모델에서 강력한 항종양 효능이 확인됐다. 23개 PDX 조직 중 11개(47%)에서 높은 CNTN4 발현(H-score 250 이상)이 확인됐다. 지놈앤컴퍼니는 연내 PDX 모델 평가 및 비GLP 독성 시험을 완료해 데이터 패키지를 구성할 계획이다.
GENA-120은 ITGB4를 표적한다. GENA-120은 △두경부암 △자궁경부암 △대장암 △식도암 등 특정 고형암에서 높은 발현율과 우수한 항종양 활성을 확인했다. ITGB4는 암세포 이동·침윤을 촉진하고 화학요법·표적치료 저항성과 연관된 단백질로 두경부암·식도암 등에서 높은 발현을 보인다.
반면 정상조직에서는 발현이 낮아 치료 표적으로 적합한 프로파일을 갖는다. 인간화 항-ITGB4 항체에 엑사테칸 페이로드를 자체 개발 링커(Linker E)로 연결한 구조로 ITGB4 양성 대장암(COLO205, LS174T)·두경부암(FaDu) 동물 모델에서 강력한 항종양 활성이 나타났다.
KRAS 변이 여부와 무관하게 효능이 확인됐다. 일부 모델에서는 종양성장억제율(TGI) 100% 이상과 완전관해(CR) 사례도 관찰됐다. 마우스 단회 투여 시 최대 140mg/kg까지 최대내약용량(MTD)에 도달하지 않아 안전성 프로파일도 양호하다. GENA-120은 현재 전임상 단계에서 연구개발이 진행되고 있다.
GENB-120은 3종 가운데 가장 초기 단계지만 차세대 이중항체 ADC 전략을 담았다. 현재 TROP2 단독 표적 ADC는 정상 상피조직에서도 발현돼 오프타겟(비표적 절단) 독성이 치료지수를 제한하는 문제가 꾸준히 제기돼 왔다. 지놈앤컴퍼니는 지노클 플랫폼 분석을 통해 ITGB4와 TROP2가 췌장암·폐암·방광암·HER2 음성 유방암 등에서 동시에 높게 발현되지만 정상조직에서는 중복 발현이 낮다는 점에 착안해 두 타깃을 모두 발현하는 암세포에만 선택적으로 세포독성 페이로드를 전달하도록 설계했다.
GENB-120은 비임상에서 TROP2·ITGB4 이중 양성 암세포에서 기존 TROP2 단독 표적 ADC 대비 우수한 세포독성과 항종양 효과가 확인됐다. 또한 정상세포에서는 안전한 프로파일을 유지했다. GENB-120은 현재 다양한 결합가(valency) 구조를 비교하며 최적화 작업을 진행하고 있는 초기 전임상 단계로 파악된다.
한편 GENA-104 ADC의 모항체인 CNTN4 항체 GENA-104는 지난해 2월 영국 엘립시스파마에 면역항암제(EP0089)로 기술이전됐다. 엘립시스파마는 현재 한국·호주에서 고형암 환자 대상 임상 1/2a상 투약 준비를 진행하고 있다. 향후 미국·유럽으로 확대해 약 190명의 환자를 모집할 예정이다. ADC 개발 권한은 지놈앤컴퍼니가 별도로 보유하고 있어 같은 항체를 기반으로 면역항암제와 ADC가 각각 독립적으로 개발된다.
3종(GENA-104 ADC, GENA-120, GENB-120) 모두 전임상 단계에서의 조기 기술이전을 목표로 하고 있다. 지놈앤컴퍼니 관계자는 "신약 파이프라인별로 관심을 보이는 기업들과 계속해서 소통하고 있다"며 "현재 글로벌 파트너링 논의가 활발하게 진행하고 있다"고 밝혔다.
홍유석 지놈앤컴퍼니 총괄대표는 "차별화된 신규타깃 ADC를 개발하고 연 1건 이상의 기술이전 성과를 목표로 지속가능한 성장 기반을 완성하겠다"고 말했다.
